Технические требования к заявке на клиническое исследование фазы I

（1） Формат и содержание данных

Материалы заявки на подачу заявки на I фазу клинического исследования должны быть представлены в виде бумажных материалов и электронных материалов, а электронные материалы могут быть представлены в виде компакт-диска. Формат и содержание могут быть отсортированы и представлены в соответствии с требованиями Общего технического документа (CTD) Международного координационного комитета (ICH) по техническим требованиям к регистрации лекарственных средств для человека.

(2) ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЙ ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ

Во введении должно быть указано название нового лекарственного препарата, все действующие вещества, категории фармакологического действия, структурная формула (если известна), лекарственная форма, лекарственная форма, способ введения, цель клинического исследования и т. д. При наличии опыта клинического применения препарата исследуемый препарат, необходимо предоставить краткий обзор, включая опыт исследований и маркетинга в других странах; Если нет, напишите"Никто"под названием.

Общий план исследования должен обобщать основу дизайна для подачи заявки на схему клинических испытаний, в основном включая предлагаемые показания, популяцию субъектов, количество субъектов, схему введения (доза, интервал введения, продолжительность введения и т. д.), методы оценки безопасности лекарственного средства, риск план контроля и т. д., а также демонстрация рисков любой безопасности (важные выявленные риски, важные потенциальные риски, важные недостающие данные и т. д.), ожидаемые на основе существующей информации.

（3）Справочник следователя

Руководство исследователя представляет собой краткое изложение существующих фармацевтических, неклинических и клинических исследований (если таковые проводились) исследуемого препарата во время исследований на людях, целью которого является предоставить клиническим исследователям информацию об исследуемом препарате для обеспечения безопасности субъекта.

При появлении новой важной информации заявитель должен своевременно обновить руководство исследователя, включив в него краткое изложение всей важной исследовательской информации об исследуемом лекарственном средстве. Обновленное руководство исследователя должно быть своевременно представлено в Центр регистрации лекарственных средств. Формат и содержание руководства исследователя можно найти в соответствующих главах ICH E6.

Руководство следователя должно включать следующее содержание:

1. Титульная страница: включая название препарата, имя заявителя на регистрацию, дату завершения или обновления и номер версии;

2. Содержание: перечислите все заголовки первого уровня, заголовки второго уровня и соответствующие номера страниц;

3. Заявление о конфиденциальности;

4. Обзор: познакомить с видами препаратов, сформулировать показания и фармакологическую характеристику;

5. Название и физико-химические свойства нового лекарственного средства: кратко опишите название, химическое название (при наличии), молекулярную массу, молекулярную формулу, структурную формулу (при наличии), физико-химические свойства, лекарственную форму, временной срок действия, условия хранения. условия и меры предосторожности при использовании, основанные на существующих данных о стабильности препарата;

6. Результаты неклинических исследований

6.1 Фармакологический эффект: он должен включать результаты завершенных неклинических исследований, используемых для подтверждения эффективности.

6.2 Токсикологическое исследование: тест на фармакологическую безопасность, тест на токсичность при однократном введении, тест на токсичность при многократном введении, тест на генетическую токсичность, тест на репродуктивную токсичность, тест на канцерогенность и другие тесты на токсичность. Если какие-то исследования не проводились или в их проведении нет необходимости, указываются причины и основания.

6.3 Неклинические фармакокинетические исследования: они должны включать абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (ADME) лекарств. Если какие-то исследования не проводились или в их проведении нет необходимости, указываются причины и основания.

7. Существующие клинические исследования или данные об использовании (если есть): должны включать всю существующую информацию о клинических испытаниях и литературные данные в стране или за рубежом.

7.1 Фармакокинетика человеческого организма

7.2 Эффективность

7.3 Безопасность

7.4 Листинг

8. Другие

Если информация об использовании новых препаратов отсутствует, заявитель должен предоставить информацию, которую заявитель считает уместной на основе краткого изложения существующих результатов неклинических и клинических исследований: может включать информацию об особых группах населения, информацию о безопасности, предупреждения и меры предосторожности, план контроля риска. , лекарственное взаимодействие, передозировка препарата и т. д.

9. Ссылки

Протокол клинического испытания

Протокол клинического исследования должен включать следующую информацию:

1. Предыстория исследования, кратко опишите показания к применению препарата, а также кратко опишите существующие данные по клинической эффективности и безопасности препарата (при наличии);

2. Цель испытания;

3. Предполагаемое количество субъектов для участия;

4. Описание критериев включения и критериев исключения;

5. Описание плана введения, включая продолжительность, начальную дозу, схему повышения дозы и условия прекращения, схему введения, а также описание основы и метода определения первой дозы;

6. Показатели теста, подробная информация о соответствующих тестах, которые имеют решающее значение для оценки безопасности субъекта, например, основные показатели жизнедеятельности субъекта и необходимый биохимический мониторинг крови;

7. Принцип оценки токсичности и стандарт приостановки испытаний для приостановки исследования.

Информация о фармацевтических исследованиях

С развитием исследований лекарств фармацевтические исследования новых лекарств имеют разные исследовательские цели на разных этапах исследований. Для данных фармацевтических исследований нового лекарственного препарата для клинического исследования фазы I следует соблюдать законы разработки лекарств, и основное внимание следует уделять информации фармацевтического исследования, связанной с безопасностью субъектов в запланированном исследовании (например, анализ масс-спектрометрии примесей на основе имеющихся знаний, методологическая проверка специфичности и чувствительности родственных веществ, анализ и контроль потенциальных генотоксичных примесей, иммуногенность и иммунотоксичность новых биологических препаратов и др.).

Согласно информации, предоставленной фармотделом, при наличии опасений по поводу безопасности или недостаточности данных для оценки безопасности клиническое исследование следует отложить. Причины для беспокойства могут включать, но не ограничиваться следующим:

(1) Химическая структура нового лекарственного средства или вспомогательных веществ препарата имеет известную токсичность или с высокой вероятностью будет токсичной;

(2) В течение всей фазы I запланированного проекта клинических испытаний новое лекарство не может сохранять стабильность;

(3) характеристики примесей нового лекарственного средства указывают на потенциальную токсичность, либо примеси в новом лекарственном средстве с содержанием выше предела идентификации полностью не идентифицированы и их потенциальная токсичность не оценена;

(4) Существуют проблемы биобезопасности ингредиентов животного происхождения;

(5) Основной банк клеток или рабочий банк клеток не были полностью идентифицированы.

Заявитель должен проанализировать, указывает ли существующая информация о фармацевтических исследованиях на потенциальный риск для человека, обсудить эти потенциальные риски и разработать меры, запланированные для контроля или мониторинга риска.

Для новых лекарственных средств, обладающих биологической токсичностью, радионуклидами и т. д. или представляющих угрозу биологической безопасности, должны быть предоставлены соответствующие данные исследований, планы исследований и меры по контролю рисков в соответствии с соответствующими международными техническими руководствами.

1. Информация о фармацевтических исследованиях химических веществ

Заявитель на новые лекарственные средства должен анализировать и сравнивать образцы для исследования на животных и образцы для испытаний на людях (может быть описан в списке). Если есть различия, необходимо обсудить возможное влияние различий на клиническую безопасность, чтобы обеспечить поддержку безопасности для последующего испытания на людях.

Для химических веществ, подаваемых на I фазу клинических исследований, должны быть предоставлены следующие данные фармацевтических исследований. При этом сводная форма сведений о фармацевтических исследованиях, подаваемых на I фазу клинических испытаний химических веществ, должна быть обобщена и предоставлена ​​по прилагаемой форме и представлена ​​в электронном виде.

1.1 Информация об API

1.1.1 Производитель

Должен быть представлен полный адрес производителя АФИ (включая производство и инспекцию).

1.1.2 Процесс подготовки

Должны быть представлены данные процесса приготовления АФС, в том числе схема реакции с указанием используемых в процессе реагентов, растворителей и катализаторов. Для процесса ферментации, подготовки процесса экстракции, полипептидов и низкомолекулярных препаратов нуклеиновой кислоты требуется дополнительная информация о процессе подготовки. Для стерильных АФС должны быть предусмотрены процесс стерилизации/стерилизации и меры по обеспечению стерильности.

1.1.3 Подтверждение структуры

Должны быть предоставлены метод, атлас и краткое описание анализа конструкции, используемые для подтверждения конструкции.

1.1.4 Физические и химические свойства

Должны быть указаны кристаллическая форма, растворимость, проницаемость, размер частиц и другие основные физические и химические свойства лекарственного вещества, которые могут быть связаны с эффективностью препарата.

Если возможно, укажите конкретные данные о растворимости в разных средах (например, при другом pH).

1.1.5 Контроль качества

Должны быть предоставлены предварительные стандарты качества с указанием объектов проверки, допустимых пределов, методов анализа и репрезентативных карт. На начальном этапе разработки лекарств нет необходимости представлять всесторонние и полные данные валидации аналитических методов, но должна быть предоставлена, по крайней мере, ключевая информация валидации, такая как специфичность и чувствительность методов.

Должен быть предоставлен образец отчета об инспекции. Предоставьте данные анализа партий ключевых исследовательских партий (например, используемых для исследований безопасности, исследований стабильности, клинических исследований и т. д.).

Должны быть предоставлены предварительные результаты анализа спектра примесей, стратегии контроля потенциальных генотоксичных примесей и информация об анализе. См. руководство ICH M7 для изучения и представления отчетов.

1.1.6 Стабильность

Должны быть предоставлены данные исследования стабильности API, должен быть указан принятый метод анализа, предварительные данные репрезентативных образцов и другие подтверждающие данные исследования стабильности могут быть представлены в табличной форме, а также должен быть предоставлен репрезентативный атлас ключевых элементов. Данные о стабильности должны подтверждать, что физико-химические параметры нового препарата соответствуют требованиям при проведении запланированного клинического исследования. Если запланированный цикл испытаний очень короткий, могут быть предоставлены ограниченные данные о поддерживающей стабильности. На основе обеспечения стабильности препарата во время клинических испытаний постепенно накапливаются данные о стабильности для поддержки дальнейшей клинической разработки.

1.1.7 Упаковка и хранение

Должны быть перечислены упаковочные материалы для прямого контакта и условия хранения.

1.2 Информация о подготовке

1.2.1 Лекарственная форма и состав продукта

Рецептурный состав и дозировка препарата должны быть описаны в списке, а также перечислены компоненты, использованные в процессе приготовления, но окончательно удаленные. Вспомогательные вещества в препарате должны соответствовать фармацевтическим требованиям; Для новых вспомогательных веществ, не использовавшихся в отечественных и зарубежных препаратах, делается соответствующая декларация.

1.2.2 Название и адрес производителя

Должен быть представлен полный адрес производителя (включая производство, упаковку и контроль) препарата для клинического исследования.

1.2.3 Производственный процесс и управление процессом

Должна быть предоставлена ​​информация о производственном процессе, включая схему технологического процесса. Для стерильных препаратов должен быть предусмотрен процесс стерилизации и меры по обеспечению стерильности; Более подробное описание процесса должно быть предоставлено для подготовки нетрадиционного процесса.

1.2.4 Контроль качества

Должны быть предоставлены предварительные стандарты качества. Объясните допустимый предел, метод анализа и репрезентативную карту объектов проверки. Метод сообщения о примесях может относиться к ICH Q3A и Q3B. Соответствующие элементы контроля качества и методы анализа должны быть установлены в соответствии с лекарственной формой и характеристиками продукта. Должны быть указаны тест-образцы, предназначенные для накопления данных, но не используемые в качестве условий выпуска препаратов.

На начальном этапе разработки лекарств нет необходимости представлять всесторонние и полные данные валидации аналитических методов, но должна быть предоставлена, по крайней мере, информация о валидации ключевых элементов, таких как специфичность и чувствительность методов.

Предоставлять отчеты об инспекциях ключевых партий исследований (например, используемых для исследований безопасности, исследований стабильности, клинических исследований и т. д.). Представить предварительные результаты исследования пути разложения и продуктов разложения препарата. См. ICH Q3B.

1.2.5 Стабильность

Должны быть предоставлены данные исследования стабильности препарата, должен быть указан принятый метод анализа, предварительные данные о репрезентативных образцах (таких как образцы для исследования фармакологической токсикологии животных, образцы, предложенные для клинических испытаний) и другие подтверждающие данные исследования стабильности должны быть представлены в табличной форме. , и должен быть предоставлен репрезентативный атлас ключевых позиций. Данные о стабильности должны подтверждать, что физико-химические параметры препарата соответствуют требованиям при проведении запланированного клинического исследования. Если запланированный цикл испытаний очень короткий, могут быть предоставлены ограниченные данные о поддерживающей стабильности.

1.2.6 Упаковка и условия хранения

Должна быть указана информация и условия хранения, непосредственно контактирующие с упаковочными материалами.

Для упаковочных материалов для лекарственных средств с новыми материалами, новой структурой и новым использованием должна быть предоставлена ​​информация, и соответствующая декларация должна быть сделана по мере необходимости.

1.2.7 Прочее

Соответствующие результаты испытаний на стабильность должны быть предоставлены для препаратов, которые необходимо использовать для клинической совместимости и к которым предъявляются особые требования.

1.3 Информация о плацебо

Если в плане клинических испытаний требуется плацебо, должны быть предоставлены рецепт, производственный процесс, соответствующая информация производителя, контроль качества, результаты проверки и другие данные исследований плацебо.

2. Информация о фармацевтических исследованиях биологических продуктов

Предоставить сводные данные результатов фармацевтических исследований, а также пояснить пункты контроля качества в предлагаемом стандарте качества, которые ниже основных требований Фармакопеи или требований общих технических руководств; Сосредоточьтесь на сложных проблемах, обнаруженных в фармацевтических исследованиях, которые требуют особого внимания в обзоре.

2.1 Сырье для производства

2.1.1

Должны быть указаны наименование, источник, стандарт качества, безопасность и другая информация о исходных материалах для производства. Исходное сырье для производства должно соответствовать соответствующим требованиям действующей редакции Фармакопеи Китайской Народной Республики или третьей части Фармакопеи Китайской Народной Республики."Процедуры контроля качества сырья и вспомогательных веществ для производства биопрепаратов". В соответствии с уровнем риска должны быть предоставлены соответствующие подтверждающие документы и/или протоколы испытаний по контролю качества.

2.1.2 Создание и идентификация инженерных клеток (бактерий)

Для белка, экспрессируемого с помощью технологии рекомбинации генов, должна быть предоставлена ​​аминокислотная последовательность. Если целевой ген модифицирован или мутирован, заявитель может сделать предварительное описание, основанное на влиянии на структуру и функцию продукта. Укажите название, источник, структуру и генетические характеристики вектора экспрессии и определите структуру рекомбинантного вектора экспрессии. Укажите название, источник, безопасность, характеристики культуры, биологические характеристики (генотип и фенотип), историю поколений (включая процесс одомашнивания), результаты проверки и т. д. сконструированных клеток-хозяев (бактерий) и сконструированных клеток (бактерий), а также укажите, манипуляции были выполнены для введения последовательностей чужеродных генов.

2.1.3 Создание, проверка, сохранение и стабильность поколения банка семян

Должны быть предоставлены данные исследований по созданию, проверке, сохранению и стабильности банка семян.

Банк семян должен быть проверен в соответствии с Китайской фармакопеей, Европейской фармакопеей, Американской фармакопеей и другими международными общими фармакопеями, соответствующими требованиями международных стандартов общего пользования или других международных общих стандартов, и должен быть предоставлен отчет о проверке банка семян, чтобы гарантировать, что отсутствует риск загрязнения внутренними и внешними источниками. Созданный банк семян должен поддерживать последующие исследования и разработки.

2.1.4 Источники и стандарты качества прочего сырья для производства

Название, источник, стандарт качества, этапы использования и т. д. другого сырья, используемого в производстве, должны быть перечислены в виде таблицы в соответствии с технологической схемой. Прочее сырье для производства также должно соответствовать соответствующим требованиям действующей редакции Фармакопеи Китайской Народной Республики или третьей части Фармакопеи Китайской Народной Республики."Процедуры контроля качества сырья и вспомогательных веществ для производства биопрепаратов", быть классифицированы в соответствии с уровнем риска и предоставить соответствующие сертификационные документы и/или отчеты об испытаниях контроля качества.

2.2 Стандартный раствор

2.2.1 Производитель

Должен быть предоставлен полный адрес производителя оригинального решения (включая производство и контроль).

2.2.2 Процесс приготовления исходного раствора и управление процессом

Блок-схема должна быть предоставлена ​​в соответствии с этапами процесса с указанием параметров процесса, масштаба производства, важного производственного оборудования, а также технических условий и параметров ключевых этапов процесса. Для процесса очистки, процесса соединения и других специальных стадий обработки должны быть указаны принятые технические условия и параметры; Проверьте ключевые этапы процесса инактивации/удаления вирусов. Должны быть предоставлены данные исследований по оптимизации основных параметров процесса.

2.2.3 Краткий обзор разработки процесса приготовления маточного раствора

Размер партии, время производства, место производства каждой партии маточного раствора в процессе разработки, а также соответствующий производственный процесс, масштаб производства и использование образца (например, исследование качества, фармакологические и токсикологические исследования, стабильность процесса, исследование стабильности, эталонные вещество/эталонное вещество и т. д.) должны быть перечислены, а также должны быть представлены результаты проверки. Провести анализ сопоставимости качества образцов для фармакологических и токсикологических исследований на животных и образцов, которые будут использоваться в клинических испытаниях фазы I, чтобы обеспечить поддержку безопасности для последующих испытаний на людях.

2.3 Подготовка

2.3.1 Производитель

Должны быть указаны наименование и адрес производителя пробоподготовки для клинических испытаний.

2.3.2 Лекарственная форма и состав

Должна быть описана конкретная лекарственная форма, и должен быть указан рецептурный состав продукта стандартной дозы, должна быть описана роль каждого ингредиента в рецепте и стандарты, которые должны быть реализованы. Если есть чрезмерное добавление, это должно быть объяснено. Если прилагается специальный растворитель, рецепт специального растворителя должен быть указан в соответствии с приведенной выше таблицей. Для новых вспомогательных веществ, которые не использовались в отечественных и зарубежных препаратах, должно быть сделано соответствующее заявление.